多囊卵巢综合征患者的胰岛素抵抗

　　多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的生殖功能障碍性疾病，主要表现为卵巢的雄激素过多及无排卵，其发生率占生育年龄妇女的5%～10％［1］。此外，PCOS患者也存在糖代谢异常，主要表 现为胰岛素抵抗(IR)及代偿性高胰岛素血症，其糖耐量低减的发生率也占生育年龄妇女的10%［1］。现就关于PCOS的IR基础及临床方面研究进展作一综述。
　　一、胰岛素作用及IR
　　（一）胰岛素作用的细胞机理
　　胰岛素是人体最重要的代谢激素，也是唯一降糖激素。胰岛素的生物学作用主要是调节糖代谢和脂代谢，还通过调控基因表达和蛋白质合成等进一步影响相应器官的功能，这与其受体所分布的器官有关。胰岛素受体结构上含有的2个α及β亚单位，通过二硫链桥相连。α亚单位位于细胞外，β亚单位含有细胞外部分、跨膜部分及细胞内部分。其中，β亚单位细胞内部分包括近膜区、调控区及C末端区。α亚单位与胰岛素分子结合后，通过自身的变构作用，使β亚单位氨基酸残基自身磷酸化，并进一步磷酸化细胞内各种酶反应底物，如胰岛素受体底物等。胰岛素与受体结合，实现信号的跨膜传递。胰岛素受体自身磷酸化作用之一，是激活胰岛素受体底物-2及磷酯酰肌醇-3(PI-3)激酶，通过一系列作用使输送葡萄糖的葡萄糖载体蛋白-4，由细胞内的贮存池移位并融合到细胞膜上，大大加速葡萄糖由细胞外到细胞内的跨膜运输过程，为完成该细胞的生物学功能提供能源，此为PI-3途径；胰岛素受体自身磷酸化作用之二，是使胰岛素受体底物-1及有丝分裂激活蛋白(MAP)激酶磷酸化，影响基因调控及蛋白合成的各种酶， 实现胰岛素调节该细胞所具备的特殊功能，此为MAP途径。这两种信号传递途径，与受体内酪氨酸残基的自身磷酸化作用有关。
　　(二)IR血糖调节的代偿及失代偿
　　IR是指机体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收、利用葡萄糖效能下降的一种代谢状态。正常血糖的维持是机体糖代谢调节处于平衡状态的标志。机体从IR发展到高血糖的基本过程是：IR状态下，主要是肌肉等外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取效能下降，为避免由此出现的高血糖，胰腺B细胞代偿性形成高胰岛素血症，使血糖长期维持正常；当IR继续加剧，胰腺B细胞分泌胰岛素出现消耗性下降，到一定程度时，脂肪组织也因IR导致游离脂肪酸释放入血显著增加，游离脂肪酸不仅进一步加剧胰岛素介导葡萄糖摄取障碍，而更加重要的是，游离脂肪酸流入肝脏增加，刺激肝内游离脂肪酸氧化及糖异生，导致肝葡萄糖合成(HGP)及释放增加，外周血糖水平不再因代偿性高胰岛素血症而维持正常，血糖从此骤然升高。机体在IR状态下维持血糖正常的代偿过程较为漫长，而游离脂肪酸使IR血糖升高的失代偿过程较为迅速。IR状态下高血糖一旦出现，一方面使吸收利用葡萄糖有障碍的外周组织的葡萄糖流入量绝对值增加，另一方面失去了相对正常的血糖浓度，导致显性糖尿病发生。高胰岛素血症是IR状态下胰岛素调节糖代谢尚处于代偿阶段的标志。
　　二、PCOS患者的IR
　　（一）IR的临床特点
　　IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上。PCOS的肥胖患者占50%～75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%～40%［1］。PCOS患者IR的临床特点［2］：(1)肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR。(2)不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点。(3)患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者。(4)青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%～40%［3］。
　　(二)IR的发生机理
　　PCOS患者IR机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。(1)胰岛素B功能失调。主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组［4］。胰腺B细胞分泌胰岛素功能亢进与体内神经肽类物质失调有一定关系［5］。进一步研究发现，经静脉葡萄糖负荷后，胰岛素反应浓度相对于外周组织的胰岛感性下降而言明显低于相应正常妇女， 即PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度，其B细胞产生胰岛素反应也迟钝［3］。PCOS患者胰腺B细胞功能失调的这种特殊性与是否肥胖及糖耐量低减无关。(2)肝脏IR。表现为HGP合成增加和胰岛素代谢清除下降，这与PCOS患者是否肥胖有关，不肥胖患者无此异常［4］。HGP增加可加快机体IR状态下对血糖调节的失代偿，导致高血糖发生及2型糖尿病［3］。肝脏对胰岛素代谢清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰岛素血症机理之一［4］。(3)外周组织IR。这主要与肌肉、 脂肪等组织内胰岛素受体后的磷酸化异常，使胰岛素信号传递途径缺陷有关。磷酰胺酸分析发现， 约50%PCOS患者皮肤的脂肪细胞上胰岛素受体的基础磷酸化作用增加，而胰岛素介导的受体进一步磷酸化作用减弱。前者与受体上丝氨酸残基的已磷酸化数量增多有关，而后者与受体上胰岛素介导的酪氨酸残基的可磷酸化数量减少有关［3］。实验证实，胰岛素受体丝氨酸磷酸化数量增加是细胞内胰岛素信号传递的终止信息。约30%PCOS的IR患者胰岛素受体的基础磷酸化作用及胰岛素介导受体的进一步磷酸化作用均正常，这些患者的IR可能与随后的信号传递缺陷有关［1］。此外，PCOS患者脂肪细胞膜上葡萄糖载体蛋白-4数量下降， 这是一种原发因素，还是继发于受体后信号传递障碍尚不清楚［6］。由此可见， 胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周组织IR的主要特征。(4)雄激素作用。 雄激素对IR影响主要表现在肝脏对胰岛素清除及外周组织降解有抑制作用，还表现在人为使用雄激素使胰岛素介导葡萄糖摄取下降1/3，药物及手术治疗PCOS的雄激素过多，可改善高胰岛素血症及IR［7，8］。有关PCOS的IR与雄激素过多之间的关系尚未阐明，但两者之间很可能是互为因果关系。不过，雄激素诱导的IR较为轻微［1，7］。
　　三、IR对PCOS患者生殖功能障碍的影响
　　(一)高胰岛素血症引起雄激素过多
　　1. 直接作用：指高胰岛素血症通过胰岛素受体，直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，引起功能性雄激素过多。这可能是卵泡膜内多糖肌醇介导的细胞色素P450C17酶活性增加，加速细胞内孕酮转化为17α羟孕酮及17α羟孕酮进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程［9］，细胞色素P450C17活性增加与该酶上丝氨酸残基磷酸化作用有关［10］。高胰岛素血症对正常卵巢雄激素合成并无上述类似作用，这表明PCOS卵巢内细胞色素P450C17酶失调是PCOS患者固有缺陷。
　　2.间接作用：指高胰岛素血症加重垂体促性腺激素的不协调分泌，间接参与卵巢雄激素过多的形成。PCOS患者垂体功能失调的重要特征，是黄体生成素(LH)脉冲水平升高。而对于脉冲频率的变化尚无一致认识。临床上促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)降调节垂体LH释放后，高胰岛素血症仍然存在，但可治疗卵巢的雄激素过多，这表明LH对于PCOS患者胰岛素介导卵巢雄激素过多仍起决定性作用。
　　3.生物利用度升高：高胰岛素血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(SHBG)，导致游离性激素水平升高，使机体对性激素的生物利用度升高。目前认为，外周血中SHBG的水平高低是反映人体高胰岛素血症及IR程度的生化标志［11］。
　　4.肾上腺因素：约50% PCOS患者的硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)浓度升高，提示肾上腺也与PCOS的雄激素过多有关。PCOS患者DHEA-S升高机理是：(1)肾上腺皮质内调节其雄激素合成细胞色素P450C17活性，如同该酶在卵巢组织内，在高胰岛素血症作用下升高［10］；(2)GnRH-a治疗PCOS的卵巢雄激素过多，DHEA-S也下降；由女变男的换性手术患者接受雄激素治疗后，DHEA-S水平升高；反之，由男变女的换性手术患者接受雌激素治疗后，DHEA-S水平下降。这提示，卵巢雄激素过多可诱导肾上腺雄激素过多，即卵巢-肾上腺相互作用［12］。总之，PCOS的雄激素过多主要是胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞的结果。
　　(二)高胰岛素血症与卵泡发育障碍的关系
　　卵巢内卵泡发育障碍及无排卵是PCOS患者生殖功能障碍的另一特征。正常人卵巢内卵泡发育经历募集、选择、优势化及排卵等一系列生理过程。PCOS患者卵泡发育障碍基本表现是卵泡募集数量较多、卵泡选择及优势化受阻、卵泡发育停滞及无排卵发生。目前证据提示，卵泡发育障碍与高胰岛素血症对卵泡内颗粒细胞功能的影响有关。Frank研究小组参照Lucker等有关哺乳动物排卵发生的模型，并根据人类卵泡发育的调控规律，模拟PCOS卵泡发育障碍数理模型，得出如下结论：(1)PCOS患者无排卵的机理不在于垂体或卵巢本身，而主要与卵巢内相应单个卵泡对促性腺激素的敏感性过高有关。(2)异常发育的卵泡命运似在其窦前的非促性腺激感阶段即已注定。(3)促性腺激感性过高的卵泡，可能使颗粒细胞合成过多雌二醇(E2)［13］。因卵泡期垂体促卵泡激素（FSH）分泌处于E2严格的负反馈调节之中，而LH则不如此［3］。过多的E2使FSH水平下降，不足以诱导其他正常卵泡发育，即异常卵泡也干扰正常卵泡发育，优势卵泡选择受阻。PCOS患者体外培养卵巢组织的研究表明：(1)单个颗粒细胞的E2合成量大于正常相应细胞，其中无排卵患者FSH诱导颗粒细胞E2合成量是正常细胞的6～10倍；(2)颗粒细胞经胰岛素培养后，其LH诱导其性激素合成的反应性大大增强；(3)体外培养卵泡经胰岛素处理后颗粒细胞获得LH反应性的时相明显提前，即相对于正常相应阶段卵泡，PCOS的卵泡已是“老龄卵泡”［14］。因此，PCOS卵泡募集过多与高胰岛素使窦前卵泡对FSH敏感性升高有关；颗粒细胞合成过多E2及FSH经负反馈调节下降，使正常卵泡选择及优势化发生障碍；卵泡过早获得LH敏感性加之高LH水平启动卵泡内颗粒细胞增殖停止、性激素合成量增加，卵泡生长即停滞及发生无排卵［11，13］。此外， 如下临床现象提示高胰岛素血症与卵巢多囊性改变的形成［15］：(1)青春期妇女IR及高胰岛素血症形成后，卵巢呈多囊性改变是一种常见超声征象；(2)胰岛素可协同人绒毛膜促性腺激素致大鼠无排卵及多囊性卵巢动物模型；(3)卵巢呈多滤泡性改变的妇女也有高胰岛素血症，并与卵巢体积增大呈正相关。卵巢多囊性改变不过是高胰岛素引起PCOS卵巢内卵泡发育障碍的一种形态学表现。总之，PCOS的卵泡发育障碍主要是胰岛素协同FSH作用于颗粒细胞的结果。从功能角度，高胰岛素血症对PCOS的生殖功能障碍起促性腺激素样作用［3］。
　　四、IR对PCOS患者代谢异常的影响
　　PCOS患者的代谢异常主要有如下几个方面：(1)高胰岛素血症及糖耐量低减［5］。患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的4倍，肥胖加剧了患者的糖代谢异常。PCOS患者高胰岛素血症是IR状态下机体对血糖调节的代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使PCOS患者的糖尿病发生率升高达正常人群的7倍，其发病时间也提前近30年［1］。(2)血脂异常［16］。主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。此外，载脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有异常。肥胖使血脂异常更加明显。(3)心血管系统异常［3］。有如下几点：①收缩压升高，主要见于肥胖患者，与高胰岛素血症水平呈正相关；②动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直接有关；③血纤溶酶原激活抑制因子-1浓度升高，此为冠心病(CHD)发生的独立危险因子；(4)主动脉瓣区血流速度下降。PCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似。从循环角度而言，生育年龄的PCOS患者已提前衰老。正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。长期的随访研究发现，PCOS患者的糖尿病及高血压病发生率有升高，但CHD发生率未上升，这与PCOS患者过多雌激素的保护作用有关［17］。Reaven［18］把与IR有关的这些近期代谢异常称为代谢综合征，而糖尿病、高血压及CHD等IR的远期并发症称为代谢并发症。IR状态下，PCOS患者表现的上述代谢异常，实际反映了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐渐变成失代偿的过程。
　　五、PCOS患者IR的治疗
　　近20年来，胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症已逐渐分别被认为是PCOS患者糖代谢异常及生殖功能障碍的病理基础，这不仅为PCOS患者IR的治疗提供理论依据，也为PCOS的治疗开辟了新的领域。PCOS的近期治疗目的是治疗代谢综合征、改善生殖功能；远期目的是防治代谢并发症，治疗手段是改善IR、降低代偿性高胰岛素血症。2型糖尿病的治疗目的是控制血糖水平、延缓并发症发生，治疗手段有各种降糖药及补充胰岛素。两者治疗措施有相似之处，但目的不同。因此，糖尿病的治疗方案并不适于PCOS患者IR的治疗。
　　1.节食、运动及减肥。 这是治疗PCOS患者IR的基本措施。患者体重下降7%～15%，即可改善IR并使糖耐量低减好转，部分患者可恢复自发月经，甚至排卵受孕。部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。
　　2.抑制胰腺的胰岛素分泌。二氮嗪(diazoxide)及生长抑素类似物——octreotide分别通过对胰腺B细胞发挥类α-肾上腺素及生长抑素作用，直接抑制胰岛素释放。实验研究证实此可降低PCOS患者的高胰岛素血症，并降低雄激素水平。由于两药能直接加重糖耐量低减，诱发显性糖尿病发生，故均不适用于患者IR的日常治疗［11］。
　　3.胰岛素效能增强剂。包括二甲双呱(metformin)及曲格列酮(trogli- tazone)，分别是双胍类(biguanides)及噻唑烷二酮类(thiazolidinedione)降糖药。二甲双呱的作用机理：①抑制小肠吸收葡萄糖；②降低HGP合成；③增加肌肉等外周组织对胰岛感性；④对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响［19］。曲格列酮作用机理：①直接增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，降低代偿性高胰岛素血症；②增加肝脏对胰岛感性，使HGP合成下降［20］。两者为完全不同的两类制剂，前者以降低HGP合成为主，后者以提高外周组织胰岛感性为主。故从发病机理上，曲格列酮比二甲双呱似更适合PCOS患者IR的治疗。两种胰岛素效能增强剂治疗PCOS患者有如下作用［19，20］：①降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度； ②SHBG血浓度升高0.4～2倍，游离睾酮下降；③垂体LH基础浓度及GnRH-a刺激后的反应浓度均下降；④卵巢17α羟孕酮基础浓度及GnRH-a刺激后反应浓度也下降；⑤约40%～50%患者恢复月经规则来潮，少数自发排卵并受孕；⑥对糖耐量低减及血脂异常也有逆转作用。其中，二甲双呱每日剂量为1 500～1 700 mg，2～6个月；曲格列酮每日剂量200～400 mg，3个月。
　　4.其他降糖药。阿卡波糖(acar- bose)为α-葡萄糖苷酶抑制剂， 通过抑制小肠内单链淀粉分解为葡萄糖，有效延缓葡萄糖在小肠内的吸收。PCOS患者可试用，每日150～300mg［17］。磺脲类降糖药因刺激胰岛素分泌、加重高胰岛素血症，为PCOS患者禁用［11］。2型糖尿病、高脂血症及高血压病是IR的代谢并发症，这些疾病的治疗不同于相应原发病的治疗，在于避免使用诱导或加重IR及糖耐量低减的药物，如β受体阻滞剂、大剂量利尿剂及烟酸类调脂药［11］。IR一旦发展为糖尿病并发症，其处理与单纯2型糖尿病相同。